中国科学家揭示转移瘤免疫治疗无效的机制

肿瘤转移是癌症患者死亡的主要原因，而转移瘤微环境则是肿瘤细胞生存的“生态系统”。尽管免疫细胞在肿瘤周围大量存在，但它们未能有效识别和清除肿瘤细胞，这一现象早在20世纪60年代就被称为赫尔斯特罗姆悖论。近年来，研究表明肿瘤通过遗传突变改造微环境，形成免疫屏障，限制免疫治疗的效果。

为了破解这一屏障，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心的王广川研究团队开发了一种新型技术平台——CLIM-TIME，揭示了肿瘤遗传突变如何改造微环境并导致免疫治疗耐药的基本规律。相关研究成果于2026年2月12日发表在国际期刊《细胞》上。

基因突变与免疫微环境的关系

通过CLIM-TIME技术，研究团队将391种常见肿瘤抑癌基因驱动形成的转移瘤微环境划分为七种类型。研究发现，DNA损伤修复基因缺失的转移瘤微环境中免疫细胞较多，对免疫药物敏感；而YAP激活的抑癌基因缺失则形成“髓系细胞富集但T细胞排斥型”微环境，对免疫药物反应迟钝。

为了“唤醒”对免疫药物无动于衷的肿瘤，研究团队重点研究了“髓系细胞富集但T细胞排斥型”微环境，发现胶原蛋白的过度沉积使得肿瘤组织结构更加致密，阻碍了T细胞的进入。

研究团队锁定了维持微环境“屏障”结构的关键分子——LOXL2（赖氨酸氧化酶样蛋白2）。抑制LOXL2可以显著减少肿瘤中的胶原沉积，使T细胞能够突破“屏障”进入肿瘤内部。这一策略在多种小鼠和人类肿瘤细胞的肺转移瘤动物模型中成功增强了免疫治疗的效果。

“通过抑制LOXL2，我们能够减少胶原沉积，提升免疫治疗的效果。”

此外，研究团队利用机器学习找到了决定转移瘤免疫状态的因果基因，并构建了一个基于30个特征基因的模型，可以准确预测免疫治疗效果。

该研究首次在高通量尺度上建立了“肿瘤内在遗传扰动—微环境结构—免疫治疗效果”之间的因果联系，为解析转移瘤免疫治疗耐药提供了技术平台。新发现的微环境重塑分子有望为解决转移瘤耐药难题提供新策略。

这项研究不仅为科学家提供了新的研究方向，也为临床医生提供了新的治疗策略。未来，随着技术的进一步发展，这一研究可能会为更多的癌症患者带来福音。