上海“分子胶水”突破亨廷顿病治疗难题

亨廷顿病，常被称为“世界上最悲伤的舞蹈”，是一种致命的遗传性神经退行性疾病。患者在发病后会出现不受控制的舞蹈样动作，认知能力逐渐衰退，并在确诊后的8至10年内走向生命终点。目前全球尚无药物能够根治这种疾病，传统治疗仅能缓解症状，却无法阻止神经元的持续死亡。在中国，约有3万名患者生活在“生命倒计时”的阴影下。

复旦大学生命科学学院教授鲁伯埙指出：“一些有家族病史的人不愿做基因检测，因为一旦查出携带致病基因，就等于提前收到死亡通知，只能眼睁睁等待发病。”鲁伯埙团队多年来的研究，终于破解了亨廷顿病的致病“分子密码”，研发出一种小分子“胶水”，能够精准清除体内的致病蛋白。这一突破不仅为亨廷顿病的治疗带来了曙光，也为干预和治疗其他因“不可成药”致病蛋白靶点导致的疾病提供了新的工具。

揭开亨廷顿病的致病机制

早在上世纪90年代，科学家就已发现亨廷顿病的“元凶”——由htt基因突变产生的毒性蛋白mhtt。然而，mhtt为何会不断积累，加速病程的谜题一直未解。鲁伯埙团队利用自主研发的化学生物学标记追踪技术，发现mhtt在患者细胞中存在多种结构状态：部分能被细胞自噬系统识别并清除，另一部分则因结构扭曲“躲”过清理，触发毒性蛋白积累的“恶性循环”。

这一发现为后续的干预提供了潜在靶点。然而，mhtt与正常的htt蛋白如同“双胞胎”，仅靠多出的一条“小尾巴”，传统药物难以区分。复旦大学生命科学学院教授丁澦解释：“如果把正常蛋白也一并破坏，副作用会非常大，过去的治疗始终治标不治本。”

十年磨一剑，创造分子“胶水”

传统药物通过“堵住”致病蛋白的活性中心来发挥作用，但总会留下漏网之鱼。鲁伯埙决定换条思路，利用细胞的自噬系统，让致病蛋白自行“消失”。2012年，他提出设计一种定向的分子“胶水”，以便将致病蛋白黏在自噬体内“打包清运”。

经过多年努力，团队终于在2014年借助高通量小分子芯片光学筛选系统，从4000种化合物中锁定四种候选分子。虽然最初效果不佳，但通过调整化合物浓度，团队成功开发出自噬绑定化合物(attec)，能有效降解致病蛋白。

从“治一种病”到“治一类病”

2019年，团队的研究成果发表在《自然》杂志上，并被评为“年度十大论文”。然而，从动物实验到临床应用仍有很长的路要走。丁澦坦言，动物与人体的差距巨大，且大动物模型成本高昂，需要数年时间观察疗效。

资金是另一大挑战。新药研发面临“3个10”困境：10亿元投入、10年周期、不到10%成功率。鲁伯埙透露，团队已将相关技术许可给创新药企，希望借助产业力量推动临床试验。

目前，attec技术正被拓展应用于帕金森病、乙肝、肥胖等更多疾病的治疗中。随着技术的进一步发展，亨廷顿病的药物开发也将受益。也许不久的将来，基于靶向降解技术的小分子药片能真正走上临床，走向市场，让“世界上最悲伤的舞蹈”在科学的指挥下缓缓落幕。

2024年度上海市自然科学奖近日颁发，鲁伯埙团队的“亨廷顿病的机制与靶向干预策略研究”项目荣获一等奖。这一成就激励着上海科技工作者在建设国际科技创新中心的过程中，继续攻坚克难，推动科技与产业的深度融合。