山东大学团队在嗅觉受体研究上取得重大突破

齐鲁网·闪电新闻1月31日讯 近日，山东大学孙金鹏教授团队与于晓教授团队在国际顶级学术期刊《Cell》杂志上发表了两项关于嗅觉受体的重要研究成果。这两篇论文分别题为《Identification of Or5v1/Olfr110 as an oxylipin receptor and anti-obesity target》和《Mechanistic Insights into Fatty Acid Odor Detection Mediated by Class II Olfactory Receptors》，系统揭示了II类气味受体Or5v1/Olfr110在嗅觉识别与代谢调控中的双重核心功能。

研究显示，Or5v1/Olfr110不仅能够识别植物佩兰来源的天然脂肪酸气味分子PL45，介导嗅觉感知，还能响应内源性氧化脂质12(S)-HEPE，调控代谢稳态。这一突破不仅拓展了嗅觉受体的配体识别与功能认知边界，也为嗅觉受体进化研究、代谢疾病治疗与药物研发提供了全新视角。

嗅觉受体的潜力与挑战

G蛋白偶联受体（GPCR）是约三分之一上市药物的直接作用靶点。然而，现有药物几乎全部集中于非嗅觉GPCR，而占据GPCR半壁江山的嗅觉受体至今尚无临床药物。人体中存在三百余种嗅觉受体，长期以来被认为仅以低亲和力识别环境中的挥发性气味分子，功能局限于介导嗅觉感知。

尽管已有研究表明异位表达的嗅觉受体可调控代谢稳态，但其能否成为药物靶点，仍缺乏人工设计的特异性小分子来进行验证。山东大学的研究团队通过开发的“ARIG”技术，鉴定了嗅觉受体Or5v1/Olfr110为氧化脂质12(S)-HEPE的高亲和力受体，显示出其在代谢调控中的潜力。

研究细节与机制解析

第一项研究通过“ARIG”技术鉴定出Or5v1/Olfr110为12(S)-HEPE的高亲和力受体。与传统嗅觉受体低亲和力识别环境中的气味分子不同，此内源性配体12(S)-HEPE以纳摩尔级激活受体Or5v1/Olfr110。临床队列分析显示，12(S)-HEPE与临床BMI指数呈负相关。

机制上，12(S)-HEPE通过Olfr110-Gs-PKA-pATF2-Cpt1α信号通路促进肝脏脂肪酸氧化，改善血糖稳态并减轻肥胖。

第二项研究成果筛选到源自草本植物佩兰的天然不饱和脂肪酸PL45，能够有效激活小鼠Olfr110。研究通过冷冻电镜技术解析了PL45-Olfr110-Gs复合物结构，发现Olfr110具有独特的超大配体结合口袋。

研究证实，其他II类气味受体OR5家族成员（如OR5M9、OR5H6、OR5R1）也可被不饱和脂肪酸激活，采用“小极性口袋+大疏水口袋”的双口袋结构，分别负责识别配体的极性末端与疏水脂肪链。

未来的研究方向与应用

该系列研究系统阐明嗅觉受体Or5v1/Olfr110既能在鼻腔中识别草本植物佩兰中的天然脂肪酸气味分子PL45，介导嗅觉感知，也能响应内源性配体氧化脂质12(S)-HEPE，调控代谢稳态。靶向该受体的小分子化合物对肥胖具有治疗效果，这不仅验证了嗅觉受体作为药物靶点的可行性，也为肥胖、糖尿病和脂肪肝等代谢疾病的治疗开辟了新途径。

于晓教授团队前期发现胰岛中异位表达的嗅觉受体OLFR109可识别变性胰岛素或胰岛素短肽，通过对胰岛驻留的巨噬细胞重编程，损害胰岛稳态并加剧糖尿病进程。这两篇文章是于晓教授在此工作上的延续，是其长期关注代谢中异味表达的嗅觉受体的系列工作之一。

孙金鹏教授团队长期致力于GPCR微环境药理学和感知觉药理学研究，聚焦于GPCR的配体发现、药物靶点确证、功能研究和多肽小分子药物设计，取得了系列原创性研究成果，包括发现了类固醇膜受体亚家族、神经酰胺膜受体，以及介导听觉和平衡的GPCR受体。

闪电新闻记者 冯诗惠 报道