上海科学家突破性研究：干细胞类胚胎模型揭示灵长类发育奥秘

2025年12月3日，《Nature》期刊在线发表了一篇题为《Modeling Late Gastrulation in Stem-Cell Derived Monkey Embryo Models》的研究论文。这项研究由中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心/上海脑科学与类脑研究中心的刘真研究员，与孙强研究员、西班牙庞培法布拉大学的Alfonso Martinez-Arias教授和西北农林科技大学的王小龙教授合作完成。

该研究首次利用干细胞类胚胎模型，在体外成功模拟了灵长类晚期原肠运动发育过程，并重现了原肠运动阶段的关键发育事件。这一突破为深入理解灵长类早期胚胎发育机制，以及发育异常引起的早发流产和出生缺陷提供了强大的创新研究范式。

原肠运动：生命最初的“形态构建”

著名发育生物学家刘易斯·沃伯特曾指出，“人一生中最重要的时刻不是结婚、出生或死亡，而是原肠胚的形成。”原肠运动是胚胎发育中最关键也最神秘的阶段之一。在此期间，着床后的囊胚细胞团经历剧烈的细胞命运分化、位置迁移与形态发生，形成内、中、外三个胚层，奠定了胎儿所有组织器官发育分化的基础。

然而，由于该阶段体内胚胎获取困难、体外胚胎培养的技术瓶颈以及严格的“14天”伦理限制，导致领域内对于灵长类原肠运动这一“黑匣子”的发生规律及其调控机制研究尚处于起步阶段。

类胚胎模型的创新与突破

类胚胎模型是近年来利用多能干细胞在体外进行诱导和组装而获得的一类可以高度模拟正常胚胎形态发生、谱系组成和基因表达特征的胚胎结构。相较于利用正常胚胎开展研究，类胚胎模型具有方便获取、易于基因操作、伦理争议少等优势，为深入理解和研究灵长类着床后原肠运动提供了重要契机。

目前，小鼠干细胞来源的类胚胎已经能在体外培养发育至早期器官发生阶段。尽管全球多个研究团队尝试利用人多能干细胞开展类似研究，但尚未有研究报道利用人干细胞类胚胎模型实现原肠运动的完整模拟。

研究的核心发现与意义

在本研究中，研究团队首次利用干细胞类胚胎模型，完整模拟了灵长类晚期原肠运动发育过程，并体外重现原肠运动阶段的关键发育事件。研究团队对类囊胚的诱导流程和相关参数进行了系列改进，高效稳定诱导猴干细胞类囊胚结构。

通过将原先的体外培养系统从2D培养改进到3D悬浮培养，研究发现干细胞来源的猴类囊胚可以高效、稳健地发育至day 17早期原肠期胚胎。这为进一步开展胚胎培养并改进培养参数提供了可能。

“该体系能够连续模拟灵长类囊胚早期着床后(d11)到早期原肠胚阶段(d17)的胚胎动态发育过程，形成由上胚层、羊膜腔和卵黄囊腔构成的灵长类早期原肠胚阶段典型双层胚盘样结构。”

未来的研究方向与应用

为进一步验证该模型的实用性和可靠性，研究团队利用CRISPR/Cas9基因编辑技术，构建了TBXT和EOMES基因敲除的猴类胚胎模型。这两个基因是启动原肠运动的关键调控因子。研究人员发现TBXT敲除导致类胚胎的胚盘缩短、体轴发育紊乱，中胚层和内胚层分化严重受损。

基于猴类胚胎模型构建的CRISPR基因扰动系统，突破了传统模式生物研究的局限性，为体外系统性地解析灵长类胚胎发育尤其是原肠运动时期的关键调控基因和谱系分化规律提供了重要研究平台范式。

这项研究创建了首个在体外完整模拟灵长类原肠运动至早期器官发生的干细胞类胚胎模型，涵盖了从囊胚到原肠运动完成中的多个重要事件。未来，该模型可以直观地“看到”灵长类生命早期构建的过程，并深入解析其谱系发生规律和背后的调控机制。

文章在线后，《Nature》以“灵长类胚胎模型的一次飞跃”为题发表对研究的评论文章，指出该模型高度复刻了灵长类胚胎前三周的关键发育事件，首次提供了一个能连续观察受孕后大约6到22天的早期灵长类发育过程的胚胎模型。

这项研究得到了国家自然科学基金委、中国科学院、科技部和上海尚思自然科学研究院的资助。