英矽智能利用AI设计新型PKMYT1靶向PROTAC

在最新一期的《自然通讯》中，英矽智能（Insilico Medicine）宣布成功利用其生成式化学平台Chemistry42，设计出一种新型的蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC），命名为D16-M1P2。这一创新分子不仅展示了双重作用机制，还在临床前研究中表现出卓越的治疗潜力。

PKMYT1是一种在细胞周期调控中发挥关键作用的丝/苏氨酸蛋白激酶。长期以来，科学界一直在探索有效的PKMYT1抑制剂，以便能够选择性地清除携带特定基因突变的癌细胞。然而，现有的抑制剂由于分子多样性不足和选择性较差，面临着脱靶风险和耐药性的问题。

AI驱动的创新设计

英矽智能团队通过Chemistry42平台，从两种已知激酶抑制剂的药效团出发，生成了超过2000个候选新分子。经过多轮筛选，最终合成了最具潜力的1号化合物，并通过结构优化获得了4号化合物。这一过程展示了AI在药物研发中的巨大潜力。

接下来，研究人员构建了PKMYT1–PROTAC–CRBN三元复合体的三维虚拟模型，以确定最优的连接体参数。最终，他们开发出一种新型连接体，并合成了苗头分子D1。经过进一步优化，最终获得了先导PROTAC分子D16-M1P2。

D16-M1P2在临床前研究中展现出高选择性和优异的口服生物利用度。在测试的403种激酶中，该分子仅抑制了4种，安全窗足够大。此外，它在异种移植瘤模型中显示出显著的抗肿瘤活性。

“D16-M1P2通过泛素-蛋白酶体系统，促使PKMYT1被完全降解，从而诱导出更有效和持久的药效学作用。”

英矽智能联合首席执行官兼首席科学官任峰博士表示，这一分子不仅为PKMYT1生物学研究提供了创新的方向，也展现出作为新型候选药物的巨大潜力。

自2014年成立以来，英矽智能已发表超过200篇同行评议论文，展示了其在AI驱动药物研发中的领导地位。通过整合先进的AI和自动化技术，该公司在实际应用中显著提升了效率。

传统药物研发通常需要2.5至4年的时间周期，而英矽智能在2021至2024年间的自研项目，从立项到提名临床前候选药物的平均耗时仅为12至18个月，每个项目仅需合成和测试约60至200个分子。

“这项成果展示了我们利用AI平台展开的创新分子类型的开发尝试，突破了成熟的小分子设计，转向下一代新型疗法。”——英矽智能创始人兼联席首席执行官Alex Zhavoronkov博士

随着D16-M1P2推进至临床候选化合物前的验证阶段，英矽智能的这一突破不仅为PKMYT1靶向治疗策略提供了新的可能性，也为AI在药物创新中的应用开辟了新方向。