上海科学家研发“分子胶水”破解亨廷顿病难题

亨廷顿病被称为“世界上最悲伤的舞蹈”，患者在发病后会出现不受控制的舞蹈样动作，认知逐渐衰退，最终丧失生活能力。在确诊后的8到10年内，患者通常会走向生命的终点。全球目前尚无药物能够根治这种致命的遗传性神经退行性疾病，传统治疗方法只能缓解“舞蹈”症状，却无法阻止神经元的持续死亡。在中国，约有3万名患者笼罩在“生命倒计时”的阴影下。

复旦大学生命科学学院教授鲁伯埙表示：“有些人有家族病史，却不愿做基因检测。一旦查出携带致病基因，就等于提前收到死亡通知，只能眼睁睁等待发病。”鲁伯埙团队曾收到患者家属的来信：“什么时候能有药？我把房子卖了捐给你们做研究行吗？”这样的恳切诉求，成为他们十余年攻关路上最坚定的动力。

破解亨廷顿病的“分子密码”

如今，鲁伯埙团队终于破解了亨廷顿病的致病“分子密码”，研发出一种小分子“胶水”，可以精准清除体内致病蛋白。这不仅为亨廷顿病的治疗带来了曙光，还为干预和治疗80%“不可成药”致病蛋白靶点导致的疾病提供了新的工具。由鲁伯埙团队领衔的“亨廷顿病的机制与靶向干预策略研究”项目，荣获2024年度上海市自然科学奖一等奖。

30年探索，揭开致病机制

早在上世纪90年代，科学家就已找到亨廷顿病的“元凶”——htt基因突变产生的毒性蛋白mhtt。然而，mhtt为何会不断积累，导致病程加速，一直是未解之谜。团队利用自主研发的化学生物学标记追踪技术发现，mhtt会“隐身”，在同一患者细胞里存在多种结构状态：一部分能被细胞自噬系统识别并清除，而另一部分因结构扭曲“躲”过清理，继而触发“恶性循环”。

“毒性蛋白积累→激酶激活→加剧蛋白堆积，加速病情恶化。”

揭开“病程加速”的谜底，为后续干预提供了潜在靶点。然而，mhtt与正常htt蛋白如同“双胞胎”，仅靠多出的一条“小尾巴”，传统药物根本无法区分。复旦大学生命科学学院教授丁澦解释：“如果把正常蛋白也一并破坏，副作用会非常大，所以过去的治疗始终治标不治本。”

创新分子“胶水”的诞生

传统药物通过“堵住”致病蛋白的活性中心，往往留下漏网之鱼。鲁伯埙决定换条思路：“细胞本身就有清除垃圾的机制，可以利用细胞的自噬系统，让致病蛋白自己‘消失’。”但自噬系统“不分善恶”，怎样才能让它只瞄准致病蛋白？

2012年，鲁伯埙提出了一个大胆设想：设计一种定向的分子“胶水”，只把致病蛋白黏在自噬体内“打包清运”。自噬体膜上广泛分布着lc3蛋白，若能找到一种小分子，一头抓住致病蛋白，另一头攥住lc3，且不碰到正常蛋白，就能实现精准清除。然而，要找到这样的“胶水”，无异于大海捞针。

转机出现在2014年，复旦大学信息科学与工程学院教授费义艳带来了一个高通量小分子芯片光学筛选系统。借助这项技术，团队终于从4000种化合物中锁定四种候选分子。适度降低化合物浓度后，结果令人振奋：团队首创的自噬绑定化合物(attec)能有效降解致病蛋白。

从“治一种病”到“治一类病”

2019年，团队成果登上《自然》并入选“年度十大论文”，国际同行评价attec技术是“范式的转变”。然而，从动物实验到临床应用，仍有漫长征途。丁澦坦言，动物与人体差距巨大，且大动物模型成本高昂，需要等待它们步入中老年持续观察疗效。

“新药研发面临‘3个10’困境：10亿元投入、10年周期、不到10%成功率。”

鲁伯埙透露，团队已将相关技术许可给创新药企，希望借助产业力量推动临床试验。目前，团队原创的attec技术正被拓展应用至帕金森病、乙肝、肥胖等更多疾病的治疗中。attec技术的进一步发展，也能反哺亨廷顿病的药物开发。也许再过几年，基于靶向降解技术的小分子药片能真正走上临床，走向市场，让“世界上最悲伤的舞蹈”在科学指挥下缓缓落幕。

2024年度上海市科学技术奖近日正式颁发，激励上海科技工作者在建设国际科技创新中心的进程中为国担当、勇为尖兵！加快建设高水平人才高地，深化国际科技开放合作，加强国家战略科技力量建设，攻坚关键核心技术难题，推动科技创新与产业创新深度融合，这是上海在深化国家科创中心建设之路上的一道道时代命题。